根据现在主流的观点推断，毕节地区很早就有人类活动了，但这些人都是外面来的，最先到达的是古时泛称的百越之族，他们其中一支的后人仍然生活在本地，那就是仡佬族。

其次到来的是或许是秦人（或者与彝族苗族等同期），秦初(公元前218年)，秦始皇命大将屠睢和赵佗率50万大军，发动了征服百越族的战争，其中部分从四川出发途径贵州，在毕节地区设置了汉阳县和夜郎县。

然后到来的是彝族和苗族的先民。苗族先民早期生活在今天的山东西南至湖北一代，后来战败后逐步迁往西南，因为这里条件最艰苦，或许汉人看不上。彝族先民则是从西北一代迁徙过来的。

三国至隋朝，中原的原汉人力量大为削弱，各地的民族乘势发展起来，形成了若干小国家。唐时中原再次繁荣，于是原散居各方边陲的少数民族再次归附中央王朝，经常在归附和反叛中摇摆，唐朝对付的办法，就是采用羁縻制度，唐时设了四十四个羁縻州，五个羁縻县。其中郝州、姚州在今天的大方，汤望州在水城，腪州在织金，龚州、犍州、义州在黔西，宝州在威宁，禄州在毕节。